1962年，中国政坛出现诡异现象。毛泽东多次对身边的人说:“从1960年下半年，到今年
（1962）上半年，他们（以刘少奇为代表的务实派）总讲困难，越讲越没有前途了。这不是在压我？”毛还说:“现在社会上很复杂，有人提出‘包产到户’，这就是搞资本主义。我们搞共产主义这么多年，才三分天下有其二，现在有三分之一掌握在敌人手里。”这些，表明了毛泽东对“务实派”和知识分子怀有敌意。
1962年2月3日刘少奇对赴安徽就任省长的李葆华说:“去（安徽省）以后，把（安徽省）三年（1959-1962大饥荒）的历史写本书。如果勇敢些，就立碑传给后代。”同年（1962）7月上旬的一个下午，毛泽东在中南海游泳池当面训斥刘少奇:“你急什么？压不住阵脚了？为什么不顶住（三自一包）？‘三面红旗’否定了，人民公社的田也分了，你顶不住，我死了以后怎么办！”刘少奇不免冲动，回顶道:“全国饿死这么多人，历史会写上你我的。人相食，是要上历史书的。”在和平年代持续三年饿死数量空前的人民，是毛泽东不能被触碰的最大忌讳。后来的事实证明，毛泽东对刘少奇的此话衔恨深切，并恶意地把刘少奇与赫鲁晓夫联系在一起。稍后，毛泽东在一次讲话中影射说:“我们党内已经有了赫鲁晓夫式的人物。……倘若他像赫鲁晓夫那样掌握了党、军队和政权，那么我们今天就可能被杀掉了。”后来陈伯达评论道:“刘少奇会不会走资本主义道路，这个问题不好说，历史不能假设。我觉得他更可能是继续中苏友好。”
毛泽东对于邓小平与刘少奇合作也极为不满，指责邓有意与他拉开政治距离。
1964年，毛泽东选择的攻击点是“阶级斗争”。毛泽东多次断言国内存在有大量的“阶级敌人”，他说：在中国各种的坏人有1,000万人，“有些人不作声，但是等待时机，所以要提高警惕”；不久，他又估算说在中国要“复辟资本主义”的人高达3,500万。对于毛泽东的断言，中共高层都倾向于质疑，但谁也没有勇气提出异议。1964年2月，毛泽东以一个策略大回转把矛头指向了党内，他指责“中央有三个部搞修正主义，就是农工部（提出田地包产到户）、联络部（搞“三和一少”）、统战部（只讲统一战线，不讲阶级斗争）。”于是，农工部长兼副总理邓子恢被调任“政协”虚职，联络部长王稼祥、统战部长李维汉被冠以“投降主义”罪名而撤职。毛还追究道:“修正主义是一种瘟疫。1962年在国际上主张‘三和一少’是王稼祥。在国内主张‘三自一包’的是陈云。他们不仅要包产到户，还要分田到户，说这样（持续）四年才会恢复（国民经济）。邓子恢到处乱窜，刮单干风。陈云还算守纪律，但是他鼓动分田到户最厉害。领导人很重要，1962年刮歪风，如果我顶不住，不用好久，只要半年，全国就会变颜色。”1964年3月17日在政治局会议上，毛泽东宣称:“近一年我的主要精力花在同赫鲁晓夫的斗争中，现在应该转到国内问题上来，联系国内的防修反修问题。”同年6月，在毛泽东的导演下，全国开展对杨献珍（中共中央党校校长）的政治批判，制造出“哲学战线上的一场大斗争”。毛泽东尤对文化界的“非毛化”极为不满，他说:“整个文化部系统不在我们手里。我看至少有一半不在我们手里……整个文化部都垮了”；“文化界不为工农兵服务，不为社会主义服务，而是为资本主义封建主义服务。尽是资产阶级他们的人，我们的人很少。”这年4月，毛泽东会见日共代表时又发出一个不详信号，他肯定地指出：在中国党内也有赫鲁晓夫。6月14日毛泽东强调:“要特别警惕像赫鲁晓夫那样的个人野心家和阴谋家，防止坏人篡夺党和国家的各级领导。”7月14日毛泽东在对苏论战文章里再次插言道：当前中国最重要问题是“我们能不能防止赫鲁晓夫修正主义在中国重演的问题”。
毛泽东的一系列针对党内的动作，使党官僚群体意识到毛的来意不善，他们自发地开始暗中抵制毛的意图。1963年2月毛泽东指责全国的党政官员们“绝大多数不懂社会主义”，好像只有他懂得。1963年5月20日他主持制定了一份党内文件，耸人听闻地指出:“当前中国社会出现了严重的尖锐的阶级斗争情况。资本主义势力和封建主义势力正在对我们猖狂进攻。我们要在党中央和毛泽东同志的领导下，重新组织革命的阶级队伍，开展大规模的群众斗争，打退资本主义和封建势力的猖狂进攻。”随后毛泽东提出在全国农村发动一场大规模的政治整肃运动“四清”。他之所以选择在农村发起向“敌对势力”的进攻，也许这是他最终要迫使党内“务实派”就范的突破口。刘少奇等人本能地予以暗抗。起初，刘少奇同意开展“四清”运动，但他把“四清”内容定为“清帐目、清仓库、清财务，清工分”。毛泽东不予认可，把“四清”内容改为“清政治、清思想、清组织、清经济”。这样，毛把刘少奇的“经济清查”扭转到“政治清洗”方向，不只一次地明确指出：基层的“敌对势力”问题是“根子在上面”，意指党官僚体系。
此时，毛泽东的“走资本主义道路的当权派”（简称“走资派”或“当权派”）的概念正式形成，他认为国内的“敌人”不是别人，正是各层级当权的官员干部，也就是日后定型的“继续革命”路线的打击对象。毛泽东把这些官员干部基本上预设为“敌我矛盾”，但刘少奇认为是“人民内部矛盾”。刘的秘书邓力群说:“毛泽东再三讲，农村已经出现‘走资派’，‘四清’运动的重点就是整他们。一次、两次、三次，少奇同志都没有赞成。刘只讲‘农村情况复杂，各种矛盾互相交叉，要具体分析。’可以说（毛刘）是各讲各的。”“务实派”主持着党政的常规权力和运行体系，尽管毛泽东一再将整肃党官僚的斗争意愿强加于全党全国，但从中央到地方的党官僚体系还是有办法让毛氏意愿的作用局限化。刘少奇、邓小平、彭真等人也对“四清”运动塘塞拖延，指望时间一长，毛氏自己泄劲。毛当然看出，他出言指责。于是刘少奇一声令下，全国党政系统组派了上万支“四清工作队”深入各地农村搞“四清”运动。这些“工作队”一方面以“四清与四不清”（人民内部矛盾）基调来清查基层干部“多吃多占”的行为，一方面以“阶级斗争”（敌我矛盾）的基调来打击“地富反坏右”的现行活动。
从此“四清”运动从“社会主义教育”性质改变为“进行阶级斗争”性质，基层出现的各种问题都被简单地归结为“阶级斗争”。刘少奇还派遣其妻王光美带领“工作队”到河北省抚宁县桃园农村搞“四清”。热衷于权势表演和迫害欲的王光美搞出一个“桃园经验”，把矛头对准了经典贱民“黑五类”并捎带了基层村干部，实行残酷斗争，把对基层的整肃“扩大化”，还力挖普通民众的“历史问题”，提出重新划分“阶级成分”，意在把“四清”的整肃锋芒从党官僚体制内全面导向体制外。对此，党官僚体系齐声喝彩，“桃园经验”推行全国，导致民间和基层有532万多人遭到迫害，致死77,560人。从刘少奇等人在大饥荒中抢救人民性命来看，他们并非仇恨基层人民，不过他们在两难之中会自然地选择去保护党官僚体制内的“当权派”，于是再次把祸水引向民间和基层。党官僚系统从上到下，心照不宣，变质了毛泽东的攻击目标，毛与刘的冲突已不可避免。毛斥责刘，“这个运动，不是四清与四不清运动。运动的重点是整那些走资本主义道路的当权派。”1964年3月，毛泽东也派遣陈伯达去农村搞“四清”，意在树立一个整肃当权官员的典型，以便否定整肃基层的“桃园经验”。陈伯达选择的“四清”地点是天津市南郊区小站镇的西右营农村。
陈伯达，中共高层里的唯一学者，博古通今，擅长理论，党内绰号“老夫子”（意指传统型学者），他曾编撰《人民公敌蒋介石》一书来攻击中华民国。从1938年起他被毛泽东择为政治秘书。他为人颇有“书呆子”气，生性懦弱，不谙时务，做事不设退路，有时也耍些小聪明。1962年他曾在中央会议上批评天津市党政领导们在全国大饥荒严重局面下，招待中央权贵的饭食过于丰盛。天津市党政领导人私下非议道:“给他（陈伯达）吃了好饭，他还在中央里批评咱们。还是薄一波来了好伺候（喜欢享受）。以后对陈伯达这样的人注意点。”在天津市南郊区，党官僚势力上下勾连，但陈伯达突破了从西右营党支部到南郊区党委的层层阻挠，搞出一个“小站经验”，证明在农村里确实存在着盘根错节的“走资派”体系。毛泽东据此让陈伯达起草一份矛头对准“走资派”的中共中央文件，即《23条》，以指导全国“四清”运动。该文件写进了毛的决策:“这次运动的重点，是整党内那些走资本主义道路的当权派。”陈伯达说，此时他感到毛对刘“有很大意见”。后来毛泽东自己也承认：这时他已经决定要整倒刘少奇了。
从中苏两党决裂以来，刘少奇、邓小平、彭真、周恩来等人都积极支持毛泽东的反苏政策。但事实上他们助长的是毛泽东的外斗矛头，图谋的是缓解毛的内斗锋芒。随着“反苏斗争”的持续升温，毛泽东把真实的攻击意图转向了国内。1964年4月毛突然提出中共党内也有“赫鲁晓夫式的人物”，两个月后更直接强调道“要警惕赫鲁晓夫那样的野心家和阴谋家，防止这样的坏人篡夺党和国家的各级领导”。显然，毛认为在党内有不只一个“赫鲁晓夫”，而是大批量存在。从表面上看，毛似乎担心日后他可能会象斯大林那样被清算，这成为他对中国内部危险假定的激发因素。1965年毛泽东告诉来访的埃德加•斯诺，许多权力（各省市党委，特别是北京市党委）他都管不了。斯诺说，那时毛泽东就认定刘少奇必须下台。
1964年12月，在中共政治局讨论“四清”问题时，毛泽东与刘少奇发生了公开对立。毛在听取汇报时严厉批评刘少奇，他生动放刁，说:“我是（中共中央）主席，你是第一副主席。天有不测风云，不然一旦我死了你接不上，现在就交班。你就做主席，做秦始皇。我骂娘没有用，不灵了。还是你厉害，你就挂个骂娘的帅，你抓（领导）邓小平、周总理。”在12月20日的会议上，毛、刘再次发生尖锐分歧，刘少奇坚持认为“四清”的重点是打击“地富反坏右”和整肃对共产党体制不满的社会人员；而毛泽东将打击目标直接指向党内当权派干部，他说:“前台是干部，是当权派。发动群众就是要整我们这个党。中心问题是整党，不整党就没有希望……先搞豺狼（当权派），后搞狐狸（民间坏人），这就抓到了问题。你不从当权派着手，分不清有两派，一个走社会主义派，一个走资本主义派。”刘少奇反驳:“情况很复杂，还是一切从实际出发的好，有什么矛盾解决什么矛盾，不要都上升为敌我矛盾。”几天后毛泽东又指控“北京有两个独立王国”，就是邓小平主管的中央书记处和李富春主管的国家计委。毛泽东还手指着刘少奇邓小平，说:“这里有两个人，一个不让我参加会议，一个不让我讲话。”毛、刘的分歧和党官僚对毛氏意图的层层抵制，使“四清”运动走向形式化、拖延化，最终被消解于无形。这场较量使毛泽东确认了庞大的党官僚体系乃是制约他推行自己意志的强大障碍。
“四清”运动的结局触发了毛泽东的思索。随后，毛泽东开始日夜谋划发动一场全国大动乱来打击刘少奇等人的党官僚体系，实施一个更加激极专制的“革命路线”，即“文化大革命”。未来的事实将展示这个“革命路线”使得中华民族比其历史上的任何时刻都更接近于死亡。